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Investigadores de Integra Therapeutics, en colaboración con el Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) y el Centro de Regulación Genómica (CRG), han diseñado y validado en el laboratorio nuevas proteínas sintéticas capaces de editar el genoma humano con más eficiencia que las proteínas proporcionadas por la naturaleza. Este trabajo, pionero en todo el mundo, ha sido publicado en la revista Nature Biotechnology y será de gran utilidad para mejorar las herramientas de edición genética actuales que se utilizan en la investigación biotecnológica y en la medicina personalizada a través del desarrollo de terapias celulares (CAR-T) y génicas, especialmente, para el tratamiento de enfermedades oncológicas y raras.
La capacidad de insertar grandes secuencias de ADN en genomas de forma específica y segura ha supuesto una revolución en la investigación y el desarrollo de terapias avanzadas en los últimos años. Entre los sistemas más prometedores se encuentran las transposasas, como la PiggyBac, que actúan como copia y pega de ADN para introducir genes terapéuticos en las células del paciente. Sin embargo, su potencial ha estado limitado por la escasa diversidad de transposasas conocidas y su falta de precisión.
Los investigadores utilizaron una metodología de bioprospección computacional para examinar más de 31.000 genomas eucariotas y descubrieron más de 13.000 nuevas secuencias PiggyBac hasta ahora desconocidas. Después de realizar la validación experimental en células humanas en cultivo, se identificaron 10 transposasas activas, lo cual demuestra que existe una gran diversidad funcional que aún no ha sido explorada. Dos de estas transposasas mostraron una actividad comparable a la de versiones optimizadas para laboratorio y uso en pacientes, y una de ellas exhibió una alta actividad en células T primarias humanas, un tipo celular crucial para terapias oncológicas.
En una segunda fase, los investigadores fueron más allá de la naturaleza y utilizaron un modelo de lenguaje de proteínas (pLLM), una forma de inteligencia artificial generativa. Entrenaron el modelo con las 13.000 secuencias PiggyBac descubiertas para generar secuencias completamente nuevas con actividades mejoradas. Este enfoque no solo optimizó una de las transposasas existentes, sino que también demostró que las variantes diseñadas por la IA son compatibles con tecnologías avanzadas de edición genética como la plataforma FiCAT de Integra Therapeutics.
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