Investigadores del CIC identifican proteínas esenciales para proteger el intestino frente a infecciones graves

El estudio se ha realizado con ratones y muestra que la ausencia conjunta de ambas proteínas daña gravemente el tejido intestinal. Como consecuencia, bacterias del intestino pasan a la sangre y desencadenan una infección generalizada que resulta letal en este modelo animal. 

La investigación ayuda a comprender cómo las células del intestino se renuevan y mantienen una barrera que separa los microorganismos presentes en el aparato digestivo del resto del organismo. Las proteínas SOS1 y SOS2 activan la vía de señalización de RAS. Esta vía transmite señales que ayudan a las células a crecer, dividirse, diferenciarse y sobrevivir. La investigación abre nuevas preguntas sobre la toxicidad intestinal de algunos tratamientos dirigidos contra la vía de señalización de RAS, que es una ruta molecular que está alterada en muchos tumores.

El trabajo se ha publicado en acceso abierto en la revista Cell Death & Disease. Ha sido coordinado por Eugenio Santos y Rósula García-Navas, investigadores del Centro de Investigación del Cáncer y del CIBERONC. La primera autora es Andrea Olarte-San Juan.

El intestino no solo participa en la digestión. Su pared interna actúa como una barrera que impide que las bacterias que viven de forma habitual en su interior lleguen a la sangre y a otros órganos. Para mantener esta protección, el epitelio intestinal, la capa de células que recubre su interior, se renueva de forma continua, cada tres o cuatro días, gracias a las células madre intestinales.

Los estudios previos del grupo de investigación dirigido por Eugenio Santos ya habían mostrado que los ratones adultos a los que se eliminaban SOS1 y SOS2 morían de forma repentina, en menos de dos semanas, pero se desconocía la causa. La nueva investigación identifica el intestino delgado como uno de los tejidos más afectados por la falta de ambas proteínas. Los ratones desarrollaban una lesión extensa en el epitelio intestinal, la capa de células que recubre el interior del intestino y que funciona como frontera entre su contenido y el resto del cuerpo. Cuando esta frontera se deteriora, las bacterias pueden atravesarla y alcanzar el torrente sanguíneo. “En el modelo que hemos estudiado, la diseminación de bacterias provocó una infección generalizada y un rápido fallo de varios órganos”, resalta Rósula García-Navas.

“Tras una fase inicial de inflamación, los animales mostraron además una pérdida de linfocitos, un patrón similar al descrito en la sepsis. Además, nuestros resultados muestran que SOS1 y SOS2 son necesarias para preservar la integridad del intestino. Cuando faltan las dos proteínas, la barrera intestinal pierde su capacidad de contener las bacterias y el organismo desarrolla una infección grave”, explica Andrea Olarte-San Juan, primera autora del estudio.

Los ratones empleados en el estudio presentaban menos células madre intestinales y una menor capacidad para renovar y reparar los tejidos. Esta alteración se acompañó de una desorganización de la estructura intestinal y de un aumento de su permeabilidad. El intestino perdió parte de su capacidad para repararse y para mantener cerrada la barrera que normalmente impide el paso de bacterias a la sangre.

Los experimentos indican que la rotura de la barrera es la causa y no la consecuencia de la infección. El tratamiento con un antibiótico redujo la carga bacteriana y alargó la vida de los ratones, pero no recuperó la barrera ni evitó su muerte. Tampoco funcionaron otras estrategias probadas, como los suplementos de glucosa, una dieta rica en grasa o el antioxidante N-acetilcisteína; estas dos últimas, de hecho, aceleraron la muerte.

El resultado más prometedor llegó al intentar regenerar el intestino. Seis días después de inducir la eliminación de las proteínas, cuando los ratones ya tenían bacterias en la sangre y habían perdido peso, el equipo administró directamente en el intestino organoides intestinales sanos (pequeñas estructuras cultivadas en el laboratorio que reproducen aspectos del intestino), un gel de soporte para las células o un medio de cultivo con factores que favorecen a las células madre. Los tres tratamientos prolongaron de forma significativa la supervivencia, recuperaron la proliferación celular, mejoraron la organización del tejido y normalizaron la permeabilidad intestinal. Los autores interpretan que el beneficio procede sobre todo de señales de apoyo que estimulan a las células madre del propio animal, y no de una sustitución completa del epitelio; de hecho, la mortalidad no se evitó por completo.

 “El hallazgo indica que la capacidad de regeneración del intestino puede ser determinante cuando se altera esta vía molecular. Hemos comprobado que reforzarla mejora la supervivencia en ratones, aunque todavía es necesario investigar si estos mecanismos también operan de la misma forma en personas”, señala Andrea Olarte-San Juan.

Los autores subrayan que los resultados no constituyen todavía un tratamiento para la sepsis en humanos. La sepsis es una respuesta extrema del organismo a una infección. Puede producir daño en órganos vitales y representa una de las principales causas de mortalidad en pacientes críticos. El estudio ofrece un modelo para investigar cómo el deterioro de la barrera intestinal puede contribuir a este problema y cómo podría protegerse su capacidad de regeneración.

Relevancia para la investigación en cáncer

La vía de RAS desempeña un papel central en muchos cánceres. Por ello, existen tratamientos que buscan bloquear distintos componentes de esta ruta molecular. Algunos de estos fármacos pueden provocar efectos adversos gastrointestinales.

Los autores proponen que el daño intestinal descrito puede servir de marco para entender qué consecuencias tiene sobre el epitelio del intestino la supresión de esta vía. Conviene precisar que los ratones a los que les faltaba solo una de las dos proteínas sobrevivieron; el efecto letal apareció únicamente al eliminar ambas. El estudio no analiza fármacos ni pacientes, pero aporta una base experimental para investigar esta toxicidad.

En el estudio han participado investigadores vinculados al CIBER en cáncer del Centro de Investigación del Cáncer y de la Universidad de Santiago de Compostela, además han participado investigadores del CIMUS, y del Instituto de Neurociencias de Castilla y León, INCYL.